Mysterie opgelost: waarom ontstaan zeldzame bloedstolsels na sommige adenovirale COVID-19-vaccins
Sinds de wereldwijde introductie van op adenovirus gebaseerde COVID-19-vaccins hebben artsen een zeer zeldzame maar ernstige bijwerking waargenomen: ongebruikelijke bloedstolsels, gepaard gaande met een scherpe daling van het aantal bloedplaatjes. Deze aandoening staat nu bekend als vaccin-geïnduceerde immuun trombocytopenie en trombose (VITT). Jarenlang bleef de exacte oorzaak onduidelijk, totdat een grote internationale onderzoekssamenwerking het precieze moleculaire mechanisme erachter blootlegde.
Wie deed de ontdekking?
De studie, getiteld "Adenoviral Inciting Antigen and Somatic Hypermutation in VITT", werd gepubliceerd in het New England Journal of Medicine. Wetenschappers van McMaster University in Canada, Flinders University in Australië en Universitätsmedizin Greifswald in Duitsland werkten hieraan mee.
Tot de hoofdauteurs behoren Jing Jing Wang, Theodore E. Warkentin, Linda Schönborn, Tom P. Gordon en Andreas Greinacher, samen met andere experts op het gebied van immunologie, hematologie en moleculaire geneeskunde.
Hoe adenovirale vaccins normaal werken en waar het misgaat
Adenovirale vectorvaccins zoals ChAdOx1-S (Oxford-AstraZeneca) en Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson-Janssen) brengen genetische instructies voor het spike-eiwit van SARS-CoV-2 in menselijke cellen. Dit proces triggert een immuunrespons die beschermende antilichamen aanmaakt en ernstige COVID-19 helpt voorkomen.
Bijna iedereen heeft een veilig en effectief proces. In zeer zeldzame gevallen reageert het immuunsysteem echter abnormaal en valt het per ongeluk een normaal bloedeiwit aan, namelijk plaatjesfactor 4 (PF4). Deze reactie leidt tot bloedstolselvorming en trombocytopenie, de kenmerkende symptomen van VITT.
Het nieuwe onderzoek heeft de initiële trigger voor deze immuunreactie geïdentificeerd: een viraal structureel eiwit genaamd core-eiwit VII (pVII), dat zich in adenovirusdeeltjes bevindt.
Het moleculaire mechanisme: hoe pVII VITT triggert
Gedetailleerde profilering van antilichamen van 21 patiënten met VITT, samen met sequentiebepaling van immunoglobulinegenen van 100 andere patiënten, leverde een belangrijk inzicht op. De meeste pathogene antilichamen waren afkomstig van B-cellen die gebruik maakten van het IGLV3-2102 of IGLV3-2103 lichte-ketengen.
Deze antilichamen herkennen in eerste instantie het adenovirale core-eiwit VII (pVII). Dit eiwit bevat een klein lineair gebied dat structureel een deel van humaan PF4 nabootst, een fenomeen dat bekend staat als moleculaire mimicry.
Bij zeldzame individuen treedt een specifieke somatische hypermutatie op in de lichte keten van het antilichaam. Deze mutatie betreft een substitutie van lysine (K) door glutaminezuur (E) op positie 31, bekend als de K31E-mutatie, in het LCDR1-gebied. Deze enkele aminozuurverandering verandert de lading en vorm van het antilichaam, waardoor de bindingsvoorkeur verschuift van viraal pVII naar humaan PF4.
Van beschermend antilichaam naar pathogeen auto-antilichaam
Zodra antilichamen de K31E-mutatie verkrijgen en sterk binden aan PF4, vormen ze immuuncomplexen met PF4. Deze PF4-IgG-complexen activeren bloedplaatjes via FcγRIIa-receptoren, wat een systemische stollingsreactie op gang brengt en bloedplaatjes verbruikt. Het resultaat is trombose in combinatie met trombocytopenie, wat kenmerkend is voor VITT.
Laboratoriumexperimenten bevestigden het belang van deze mutatie. Het terugdraaien van de K31E-verandering, ook wel backmutatie genoemd, verminderde de PF4-binding en de protrombotische activiteit, terwijl de voorkeursbinding aan pVII werd hersteld.
Waarom is VITT zo zeldzaam en wie loopt risico?
Volgens de studie moeten drie factoren samenkomen wil VITT optreden:
- Blootstelling aan een adenovirus door vaccinatie of natuurlijke infectie.
- Aanwezigheid van de IGLV3-2102 of IGLV3-2103 immunoglobuline-genvariant.
- Een toevallige somatische hypermutatie in een specifieke B-celkloon, resulterend in de K31E-mutatie.
Deze combinatie verklaart waarom VITT buitengewoon zeldzaam blijft en waarom het voornamelijk werd waargenomen na de eerste dosis van het adenovirale vaccin of na herhaalde blootstelling aan adenovirusantigenen.
Implicaties voor de veiligheid van toekomstige vaccins
VITT blijft een zeer zeldzame gebeurtenis in vergelijking met de aanzienlijke voordelen van vaccinatie bij het voorkomen van ernstige COVID-19 en overlijden.
Het identificeren van de precieze virale trigger en het moleculaire mechanisme achter VITT opent de deur naar een nog veiliger vaccinontwerp. Wetenschappers kunnen nu onderzoeken hoe adenovirale vectoren kunnen worden aangepast om het pVII-gebied, dat PF4 nabootst, te elimineren of te veranderen, waardoor een toch al extreem klein risico verder wordt verlaagd.
Deze ontdekking lost niet alleen een langlopende wetenschappelijke vraag op, maar biedt ook een blauwdruk voor het verbeteren van de vaccinveiligheid en het begrijpen van andere zeldzame immuungemedieerde bijwerkingen.
-
22:39
-
17:27
-
16:44
-
15:52
-
15:19
-
14:41
-
14:26
-
13:58
-
11:18
-
09:48
